Большая группа иммунорегуляторных пептидов включает подгруппы: пептиды тимуса, пептиды костного мозга, пептиды селезенки и другие. Это препараты, прототипами которых являются естественные биорегуляторы, вырабатываемые органами или отдельными тканями, которые передают информацию и контролируют многие биохимические реакции. Такие вещества представляют собой пептидно-белковые вещества, называемые цитомединами, и обладают способностью регулировать популяцию клеток, из которых они были выделены. И они изолированы от ткани мозга, тимуса, костного мозга, селезенки и лимфатических узлов.
Иммунорегуляторные пептиды тимуса представлены тактивином, тимозином, тималином, тимактидом и тиостимулином [23]. Все препараты содержат тимозин альфа и во многом схожи по действию.
Тимус — уникальный орган нейроэндокринной и иммунной системы, способный вырабатывать гормоны: тимопоэтин (блокирует нервно-мышечную передачу, влияет на предшественники Т-лимфоцитов), гуморальный фактор тимуса (активирует Т-лимфоциты), тимический фактор X (восстанавливает количество Т-лимфоцитов). , тимулин (влияет на стадии дифференцировки Т-лимфоцитов и Т-киллеров), тимозин-альфа 1 (влияет на ранние стадии Т-лимфоцитов и Т-хелперов), тимозин-альфа 3 (действие, подобное АКТГ), тимозин-альфа 7 (влияет на супрессор Т-дифференцировки и поздние стадии Т-лимфоцитов), тимозин-бета 4 (ранние стадии дифференцировки Т-лимфоцитов) и т. д. [116]. Под влиянием этих гормонов в тимусе и за его пределами происходит созревание зависимых от тимуса лимфоцитов, ответственных за клеточный иммунный ответ. Косвенно эти гормоны влияют на активность и созревание макрофагов и естественных клеток-киллеров, а также стимулируют образование антител.
Препараты тимуса известны с 1970-х годов и в течение 30 лет широко использовались зарубежными онкологами для специфического лечения [54]. Первоначально экстракты органов животных были изолированы, чтобы компенсировать 50-70% недостаточности тимуса у пожилых людей с конечной целью омоложения организма.
Тимозин — первый из пептидов тимуса. Выделено из вилочковой железы теленка в лаборатории Медицинской школы Техасского университета в 1965 году А. Л. 28 компонентов полипептида Гольдштейна называются тимозином. В экспериментах на животных было доказано, что препарат способен восстанавливать иммунореактивность. Позже выяснилось, что активна только часть молекулы, называемая тимопентином.
Тимозин стимулирует и модулирует различные функции супрессорных Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров, стимулирует образование нескольких лимфокинов и способствует созреванию лимфоцитов [51]. Имеются данные о том, что тимозин участвует во взаимодействии между иммунной системой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой. Тимозин увеличивает секрецию гонадотропинов, и когда тимус подвергается воздействию стероидов, его собственная продукция тимозина снижается.
Аналог тимогена альфа-1 задаксина, идентичный пептиду тимуса человека, в настоящее время синтезирован и используется при лечении хронического гепатита и в качестве адъюванта (усиления иммунного ответа) при вакцинации против гриппа. Тимозин-бета 4 был выделен из эмбрионального сердца, который у мышей не только способствует уменьшению рубца после сердечного приступа, но также уменьшает размер левого желудочка при его расширении.
Тактивин получают из вилочковой железы крупного рогатого скота. При состояниях иммунодефицита препарат нормализует количественные и функциональные показатели Т-лимфоцитов вне зависимости от того, были ли они снижены или повышены до лечения. Стимулирует выработку лимфокинов, в том числе альфа — и гамма-интерферонов, восстанавливает активность Т — и гемопоэтических стволовых клеток.
Активен при стойких нарушениях Т-клеточного иммунитета, возникающих при инфекционных и гнойных процессах, лимфопролиферативных заболеваниях, туберкулезе. Препарат эффективен только в тех случаях, когда дефицит Т-лимфоцитов является основным патогенетическим звеном заболевания.
При злокачественных опухолях Тактивин назначают в дозе 1 мл (100мкг) 0,01% раствора подкожно 1 раз в сутки в течение 5-6 дней во время перерыва в специфической терапии, затем поддерживающую терапию 1 раз в 7-10 дней до нормализации иммунитета Т-системы.
С целью профилактики гнойно-септических осложнений после радикальной мастэктомии 12 пациентам вводили 400 мкг 0,01% Тактивина 1, 2, 5 и 7 дней подкожно в ткань предплечья, а затем накладывали манжету пневмоустройства АКПУ-5. на увлажняющем инфильтрате. Так предполагалось
высокая концентрация тактивина вырабатывается в лимфатической жидкости [75]. Первоначально у всех пациентов были снижены показатели клеточного и гуморального иммунитета. В результате терапии увеличилось количество Т, Ig A, M, G лимфоцитов и плазматических клеток. Уровни В-клеток не изменились.
Некоторые авторы рекомендуют подготовку предшественников Т-клеток, высвобождаемых из костного мозга, с метилурацилом или нуклеатом натрия за 7-10 дней до введения тактивина [50]. Препарат противопоказан при атопической бронхиальной астме.
Тималин получают экстракцией из тимуса крупного рогатого скота и состоят из 38 аминокислот. Иммуномодулятор и биостимулятор. Он регулирует количество и соотношение Т — и В-лимфоцитов и их популяций, стимулирует клеточный иммунный ответ и усиливает фагоцитоз. Тималин влияет на циклические нуклеотиды и метаболизм кальция и, таким образом, активирует пролиферацию и дифференцировку клеток. Улучшает клеточный метаболизм, ускоряя регенерацию тканей.
Он эффективен при переломах костей, лучевом некрозе тканей, трофических язвах, гнойных процессах кожи и мягких тканей. Применяется внутримышечно в дозе 5-20 мг в сутки до 5 раз.
Тимактид представляет собой полипептидный комплекс, происходящий из желез свободного уха тюленей, телят и ягнят [52]. Он индуцирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, активирует фагоцитарную функцию нейтрофилов, стимулирует рост мегакариоцитов.
Он используется при хронических неспецифических заболеваниях легких, для профилактики послеоперационных осложнений и снижает частоту осложнений после лучевой и химиотерапии. Пребывание в стационаре при лечении гнойно-воспалительных процессов в области верхней челюсти сократилось вдвое.
Он доступен в виде таблеток для щек, которые хорошо всасываются во рту. Препарат принимают за 1,5-2 часа до ужина, рассасывая таблетку под языком или за щекой. Интервал дозирования — 4 дня. Курс составляет 5-7 таблеток, курс можно повторить через 1-2 месяца [24].
Тимостимулин представляет собой экстракт, выделенный из тимуса теленка и состоит из двух фракций. Он классифицируется как плейотропный гормон из-за его влияния на две системы: иммунную и нервную.
Он способен увеличивать количество и активность Т-лимфоцитов, подавляет индукцию ранних и индуцирует позднюю дифференцировку В-лимфоцитов.
Его вводят внутримышечно в дозе 1 мг / кг массы тела в сутки в течение первой недели, а затем 2-3 раза в неделю. Продолжительность зависит от индивидуальной эффективности. В России его применяют редко, возможно, из-за доступности недорогих отечественных препаратов.
Иммунорегуляторные пептиды костного мозга — пептиды, вырабатываемые клетками костного мозга — представлены миелопидом. Миелопептиды (MP) неспецифичны, т. Е. Животного происхождения, эффективны для людей или других видов животных.
Первой биологической активностью миелопептидов, которые были обнаружены, была их способность стимулировать выработку антител на пике иммунного ответа, в результате чего этот ответ усиливается в отсутствие антителообразующих клеток за счет «включения» резервных клеток [30].
Изменения иммунной системы под действием иммуномодуляторов происходят в двух направлениях. Если активация идет естественным путем, это называется центростремительным путем — от центра к периферии; если активированы разные компоненты иммунной системы(IL, INF, TNF и др.), А через них иммунокомпетентные клетки этот путь называется центробежным — от периферии к центру [25]. Миелопид активирует систему в двух направлениях.
Миелопид представляет собой смесь неидентифицированных пептидов, полученных из культуры клеток костного мозга свиньи [26]. На данный момент выделено и протестировано 4 миелопептида, включенных в Myelopid. Каждый из них воспроизводит одно из точно определенных действий лекарственного средства со своей собственной клеткой-мишенью и воздействует на определенное иммунное звено.
MP-1 действует на Т-хелперные лимфоциты, связывается с ними и нормализует соотношение хелперных и супрессорных клеток.
MP-2 нормализует фенотип и функциональную активность Т-лимфоцитов, подавленных опухолевыми токсинами. В эксперименте по комбинированному лечению злокачественных опухолей у мышей МП-2 позволил не только усилить эффект, но и значительно (в 8 раз) снизить цитотоксическую дозу цисплатина. Эффективность МП-2 обратно пропорциональна степени отмены иммунитета: чем ниже сопротивление, тем выше эффективность МП-2.
MP-3 стимулирует активность макрофагов, увеличивая их цитотоксичность, экспрессию антигена и способность представлять антигенные пептиды лимфоцитам. [27].
MP-4 индуцирует терминал
дифференцировка лейкозных клеток [28,29,30,31].
По сравнению с традиционными методами послеоперационного ведения онкологических больных, использование миелофибрата значительно снижает количество гнойно-септических осложнений, способствует предотвращению разрыва швов кишечных анастомозов и снижает послеоперационную смертность. В клинике зафиксировано, что после курса иммунокорригирующей терапии у пациентов с послеоперационными осложнениями наблюдается лишь частичная нормализация отдельных звеньев иммунных показателей, что имеет отсроченный эффект по отношению к клиническому эффекту. Поэтому реабилитация должна быть достаточно длительной [53]. Стандартный курс лечения миелофибратом составляет 3-6 мг подкожно ежедневно или через день 3-5 раз.
Среди пептидов различного происхождения в клинике использовались альфетин, аффинолейкин и анафорон.
Альфетин состоит из высокоочищенного альфа-фетопротеина и реополиглюцина. Его получают из абортированной крови путем ее фракционирования. Препарат модулирует действие некоторых цитокинов и регуляторных факторов, в частности усиливает действие интерферона альфа и фактора некроза опухолей, модулирует активность простагландинов.
Альфетин используется в комбинированной терапии аутоиммунных заболеваний, вызванных нарушением синтеза цитокинов, регулирующих Т-клеточный иммунитет: неспецифического язвенного колита, болезни Хашимото и других иммунопатологических состояний.
Внутримышечно или внутривенно вводят 1-4 мг / кг массы тела 1-2 раза в сутки. Продолжительность лечения 14-30 дней. Через 2-3 месяца процедуру можно повторить. Препарат усиливает действие стероидных гормонов и нераковых обезболивающих [32].
Анаферон содержит антитела к гамма-интерферону и используется для профилактики и лечения острых респираторных инфекций.
Аффинолейкин используется при простом герпесе. Оба препарата не влияют на противораковый иммунитет.
