Молекулярные машины в действии
Фактор транскрипции на ДНК. Начало чтения гена выделено розовым цветом. Фото Physorg
Мало кто знает, что японский император считается в мире хорошим специалистом по клеточной биологии. Может быть, поэтому наш восточный сосед очень интересуется сотовой связью. Еще 10 лет назад С. Яманаки сделал открытие в университете Киото и заслуженно получил Нобелевскую премию. Начиная с 30 белков, Яманаки в конечном итоге сократил их количество до четырех, доказав, что их достаточно для репрограммирования (омоложения) взрослых клеток и приведения их в состояние, подобное эмбриональным стволовым клеткам (ЭСК).
Новый метод получения «многозадачных» клеток, то есть плюрипотентных мультипотентных клеток, был сокращен до iPS (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки). Достижение японцев открыло путь к персонализированной клеточной терапии, устраняющей препятствие иммунного отторжения пересаженного органа, тканей и необходимость его подавления.
Исследования показали, что сущность омоложения клеток заключается в действии определенных генов определенных белков, которые откладываются на ДНК, вызывая активность генов-мишеней. Последние обычно отключаются после рождения или полового созревания. Генная активность означает «переписывание» или транскрибирование информации ДНК в информационную молекулу РНК. Здесь происходит синтез белков и других веществ. Естественно, белки для перезаписи, копирования информации называются факторами транскрипции, сокращенно ТФ.
Нарушения генов TF вызывают самые неожиданные проблемы со здоровьем, такие как нефрит, приводящий к почечной недостаточности уже в 30-летнем возрасте, и анемия Фанкони. В Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке было обнаружено, что аномалии в гене FAN приводят к этим двум типам патологии. Только в одном случае они показывают увеличение количества разрывов цепи ДНК, а в другом они приводят к анемическому состоянию, граничащему с раком крови.
В почках мышей с нокаутом гена FAN ученые наблюдали кариомегалию (от греческого «kary», что означает «ядро»), резкое увеличение размера ядер клеток, характерное для геномного нефрита. Авторы этого исследования считают, что увеличение объема ядра происходит из-за усиленного синтеза разорванной ДНК, блокируя друг друга там, где разрываются обе цепи. Дело в том, что в нормальных условиях на конце гена есть специальный сигнал, который приказывает ему прекратить синтез. Расщепление ферментативных цепей синтеза не пропускает этот сигнал.
Молекулярный аппарат еще более сложен в определении судьбы эмбриональных стволовых клеток, которые делятся асимметрично. В этом случае ключом оказывается TF Myc. Его мутации были впервые обнаружены при миелосаркоме, отсюда и краткое название. Myc контролирует развитие иммунных и нервных клеток. Его повышенное количество в ядре клетки определяет, является ли в случае иммунных лимфоцитов быстро делящимся «естественным убийцей» или медленно делящейся клеткой иммунной памяти, которая остается в организме на десятилетия. Считается, что именно естественные клетки-киллеры атакуют бета-клетки поджелудочной железы, убивая их в результате аутоиммунной атаки. Это приводит к инсулинозависимому сахарному диабету I типа (T1D).
Новая клеточная терапия, успешно протестированная на мышах учеными из Института Солка в Калифорнии, призвана помочь в лечении людей, страдающих СД1. А до них ученые уже получили инсулин-продуцирующие клетки, но они неактивны и также не реагируют на повышение уровня сахара в крови. Калифорнийские исследователи вытащили фибробласты кожи, синтезирующие коллаген, а затем использовали известный ТФ, чтобы направить развитие омоложенных ИПС в направлении бета-клеток поджелудочной железы, которые синтезируют белковые цепи инсулина. Клетки, трансплантированные недавно экспериментированным мышам, ответили секрецией инсулина не только на введение глюкозы, но, что важно, также на сигналы митохондрий, которые производят клеточную энергию.
Первооткрыватели нового способа разработки клеточной терапии будущего надеются провести первые клинические испытания своего метода всего через несколько лет.
